ISO 10993-3:2014

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-3
Third edition
2014-10-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinogenicity
and reproductive toxicity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
Reference number
©
ISO 2014
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Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword .iv
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Requirements for test strategies . 2
4.1 General . 2
4.2 Additional requirements for carcinogenicity testing . 3
4.3 Additional requirements for reproductive toxicity testing . 3
5 Genotoxicity tests . 4
5.1 General . 4
5.2 Test strategy . 4
5.3 Sample preparation . 6
6 Carcinogenicity tests . 7
6.1 General . 7
6.2 Evaluation strategy . 7
6.3 Sample preparation . 8
6.4 Test methods . 8
7 Reproductive and developmental toxicity tests . 9
7.1 General . 9
7.2 Test strategy . 9
7.3 Sample preparation .10
7.4 Test methods .10
8 Test report .11
Annex A (informative) Guidance on selecting an appropriate sample preparation procedure in
genotoxicity testing .12
Annex B (informative) Flowchart for follow-up evaluation .20
Annex C (informative) Rationale of test systems .21
Annex D (informative) Cell transformation test systems .23
Annex E (normative) Considerations for carcinogenicity studies performed as
implantation studies .24
Annex F (informative) In vitro tests for embryo toxicity.25
Bibliography .27
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2. www.iso.org/directives
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of any
patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or on
the ISO list of patent declarations received. www.iso.org/patents
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
The committee responsible for this document is ISO/TC 194.
This third edition of ISO 10993-3 cancels and replaces the second edition (ISO 10993-3:2003), which has
been technically revised.
The major technical changes are the following:
a) test strategy changed by inclusion of a in vivo test and a follow-up evaluation;
b) new Annex A ” Guidance on selecting an appropriate sample preparation procedure in genotoxicity
testing” included;
c) Inclusion of further in vitro and in vivo test for evaluating the genotoxic potential of medical devices;
d) new Annex B “Flowchart for follow-up evaluation” included;
e) Annex E changed to “Considerations for carcinogenicity studies performed as implantation studies”
and made normative;
f) new Annex F “In vitro tests for embryo toxicity” included.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
— Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
— Part 2: Animal welfare requirements
— Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
— Part 4: Selection of tests for interactions with blood
— Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
— Part 6: Tests for local effects after implantation
— Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
— Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
— Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
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— Part 11: Tests for systemic toxicity
— Part 12: Sample preparation and reference materials
— Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
— Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
— Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
— Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
— Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
— Part 18: Chemical characterization of materials
— Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
specification]
— Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical
specification]
The following part is under preparation:
— Part 33: Supplement to ISO 10993-3:— Guidance on tests to evaluate genotoxicity [Technical Report]
The following definitions apply in understanding how to implement an ISO International Standard and
other normative ISO deliverables (TS, PAS, IWA):
— “shall” indicates a requirement;
— “should” indicates a recommendation;
— “may” is used to indicate that something is permitted;
— “can” is used to indicate that something is possible, for example, that an organization or individual
is able to do something.
ISO/IEC Directives, Part 2 (sixth edition, 2011), 3.3.1, defines a requirement as an “expression in the
content of a document conveying criteria to be fulfilled if compliance with the document is to be claimed
and from which no deviation is permitted.”
ISO/IEC Directives, Part 2 (sixth edition, 2011), 3.3.2, defines a recommendation as an “expression in the
content of a document conveying that among several possibilities one is recommended as particularly
suitable, without mentioning or excluding others, or that a certain course of action is preferred but not
necessarily required, or that (in the negative form) a certain possibility or course of action is deprecated
but not prohibited.”
Introduction
The basis for biological evaluation of medical devices is often empirical and driven by the relevant
concerns for human safety. The risk of serious and irreversible effects, such as cancer or second generation
abnormalities, is of particular public concern. It is inherent in the provision of safe medical devices that
such risks be minimised to the greatest extent feasible. The assessment of mutagenic, carcinogenic and
reproductive hazards is an essential component of the control of these risks. Not all test methods for the
assessment of genotoxicity, carcinogenicity or reproductive toxicity are equally well developed, nor is
their validity well established for the testing of medical devices.
Significant issues with test sample size and preparation, scientific understanding of disease processes
and test validation can be cited as limitations of available methods. For example, the biological
significance of solid state carcinogenesis is poorly understood. It is expected that on-going scientific and
medical advances will improve our understanding of and approaches to these important toxicological
effects. At the time this document was prepared, the test methods proposed were those most acceptable.
Scientifically sound alternatives to the proposed testing may be acceptable insofar as they address
relevant matters of safety assessment.
In the selection of tests needed to evaluate a particular medical device, there is no substitute for a careful
assessment of expected human uses and potential interactions of the medical device with various
biological systems. These considerations will be particularly important in such areas as reproductive
and developmental toxicology.
This part of ISO 10993 presents test methods for the detection of specific biological hazards, and
strategies for the selection of tests, where appropriate, that will assist in hazard identification. Testing
is not always necessary or helpful in managing toxicological risks
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-3
Troisième édition
2014-10-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 3:
Essais concernant la génotoxicité, la
cancérogénicité et la toxicité sur la
reproduction
Biological evaluation of medical devices —
Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
Numéro de référence
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ISO 2014
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l’internet ou sur un Intranet, sans autorisation écrite préalable. Les demandes d’autorisation peuvent être adressées à l’ISO à
l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Exigences applicables aux stratégies d’essais. 2
4.1 Généralités . 2
4.2 Exigences supplémentaires applicables aux essais de cancérogénicité . 3
4.3 Exigences supplémentaires applicables aux essais de toxicité sur la reproduction . 4
5 Essais de génotoxicité . 4
5.1 Généralités . 4
5.2 Stratégie d’essai. 4
5.3 Préparation des échantillons . 7
6 Essais de cancérogénicité . 7
6.1 Généralités . 7
6.2 Stratégie d’évaluation. 8
6.3 Préparation des échantillons . 9
6.4 Méthodes d’essai . 9
7 Essais concernant la toxicité sur la reproduction et le développement .10
7.1 Généralités .10
7.2 Stratégie d’essai.10
7.3 Préparation des échantillons .11
7.4 Méthodes d’essai .11
8 Rapport d’essai .12
Annexe A (informative) Lignes directrices pour le choix d’un mode opératoire de préparation des
échantillons pour essai appropriés pour les essais de génotoxicité .13
Annexe B (informative) Logigramme relatif à l’évaluation de suivi .23
Annexe C (informative) Justification des systèmes d’essai .24
Annexe D (informative) Systèmes d’essai de transformation cellulaire .26
Annexe E (normative) Prise en compte des études de cancérogénicité effectuées en tant
qu’études d’implantation .27
Annexe F (informative) Essais d’embryotoxicité in vitro .28
Bibliographie .30
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne
la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre noter des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant les
références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l’élaboration
du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de brevets reçues par
l’ISO (voir www.iso.org/patents).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Le comité chargé de l’élaboration du présent document est l’ISO/TC 194.
Cette troisième édition de l’ISO 10993-3 annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-3:2003), qui
a fait l’objet d’une révision technique.
Les principales modifications techniques sont les suivantes:
a) modification de la stratégie d’essai à laquelle s’ajoutent un essai in vivo et une évaluation de suivi;
b) ajout d’une nouvelle Annexe A «Lignes directrices pour le choix d’un mode opératoire de préparation
des échantillons pour essai appropriée pour les essais de génotoxicité»;
c) ajout d’un autre essai in vitro et in vivo pour évaluer le potential génotoxique de dispositifs médicaux;
d) ajout d’une nouvelle Annexe B «Logigramme relatif à l’évaluation de suivi»;
e) Modification du titre de l’Annexe E par «Prise en compte des études de cancérogénicité effectuées
en tant qu’études d’implantation» et de sa portée (normative);
f) ajout d’une nouvelle Annexe F «Essais d’embryotoxicité in vitro».
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
— Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un processus de gestion du risque
— Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
— Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
— Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
— Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
— Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
iv © ISO 2014 – Tous droits réservés

— Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
— Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
— Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation cutanée
— Partie 11: Essais de toxicité systémique
— Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
— Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
— Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
— Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
— Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
— Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
— Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
— Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
— Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d’immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
La partie suivante est en cours de préparation:
— Partie 33: Complément à l’ISO 10993-3:— Lignes directrices relatives aux essais d’évaluation de la
génotoxicité [Rapport technique]
Les définitions suivantes s’appliquent afin de comprendre comment mettre en œuvre une Norme
internationale ISO et d’autres documents normatifs ISO (TS, PAS, IWA):
— «doit» indique une exigence;
— «il convient que» indique une recommandation;
— «il est admis que» sert à indiquer que quelque chose est autorisé;
— «il est possible que» indique que quelque chose est possible, par exemple, qu’un organisme ou un
individu peut faire quelque chose.
Le paragraphe 3.3.1 des Directives ISO/IEC, Partie 2 (sixième édition, 2011) définit une exigence comme
une «expression dans le contenu d’un document véhiculant des critères à remplir si la conformité avec
le document doit être requise sans écart possible».
Le paragraphe 3.3.2 des Directives ISO/IEC, Partie 2 (sixième édition, 2011) définit une recommandation
comme une «expression dans le contenu d’un document véhiculant que, parmi plusieurs possibilités,
une seule est recommandée comme étant particulièrement appropriée, sans mentionner ou exclure les
autres, ou qu’une certaine ligne de conduite est préférable mais pas forcément requise, ou que (sous une
forme négative) une certaine possibilité ou ligne de conduite est déconseillée mais pas interdite».
Introduction
La base de l’évaluation biologique des dispositifs médicaux est souvent empirique et guidée par les
conditions requises pour la sécurité des personnes. Le risque d’effets graves et irréversibles, tels que
le cancer ou des anomalies de deuxième génération, est une préoccupation publique importante. La
fourniture de dispositifs médicaux sûrs implique que de tels risques soient réduits autant que possible.
L’évaluation des risques mutagènes, cancérogènes et sur la reproduction est une composante essentielle
du contrôle de ces risques. Toutes les méthodes d’évaluation de la génotoxicité, de la cancérogénicité ou
de la toxicité sur la reproduction ne sont pas développées de façon égale et leur validité n’est pas établie
de façon suffisante pour les essais des dispositifs médicaux.
Des aspects importants concernant la taille et la préparation des échantillons pour essai, la connaissance
scientifique des étapes de la maladie et la validation des essais peuvent être cités en tant que limitations
des méthodes disponibles. Par exemple, la signification biologique de la cancérogenèse à l’état solide est
peu connue. On s’attend à ce que l’évolution scientifique et les progrès médicaux en cours améliorent
notre compréhension et notre approche de ces effets toxicologiques importants. Au moment où le présent
document a été élaboré, les méthodes d’essai proposées étaient les plus acce
...