ISO 10993-11:2006
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
ISO 10993-11:2006 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique
L'ISO 10993-11:2006 spécifie des exigences et fournit des directives quant aux modes opératoires à suivre pour évaluer la possibilité de réactions systémiques défavorables de la part de matériaux de dispositifs médicaux.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-11
Second edition
2006-08-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11: Essais de toxicité systémique
Reference number
©
ISO 2006
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Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword. iv
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 General considerations. 2
4.1 General. 2
4.2 Selection of animal species. 3
4.3 Animal status . 3
4.4 Animal care and husbandry. 3
4.5 Size and number of groups . 3
4.6 Route of exposure . 4
4.7 Sample preparation . 4
4.8 Dosing. 5
4.9 Body weight and food/water consumption . 6
4.10 Clinical observations. 6
4.11 Clinical pathology. 6
4.12 Anatomic pathology . 7
4.13 Study designs . 7
4.14 Quality of investigation . 7
5 Acute systemic toxicity. 7
5.1 General. 7
5.2 Study design . 8
5.3 Evaluation criteria. 9
5.4 Final report . 10
6 Repeated exposure systemic toxicity (subacute, subchronic and chronic systemic
toxicity) . 11
6.1 General. 11
6.2 Study design . 12
6.3 Evaluation criteria. 14
6.4 Final report . 15
Annex A (informative) Routes of administration. 16
Annex B (informative) Dosage volumes. 18
Annex C (informative) Common clinical signs and observations. 19
Annex D (informative) Suggested haematology, clinical chemistry and urinalysis measurements . 20
Annex E (informative) Suggested organ list for histopathological evaluation . 22
Annex F (informative) Information on material-mediated pyrogens . 24
Bibliography . 26
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-11 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-11:1993) which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
iv © ISO 2006 – All rights reserved
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices
Introduction
Systemic toxicity is a potential adverse effect of the use of medical devices. Generalized effects, as well as
organ and organ system effects can result from absorption, distribution and metabolism of leachates from the
device or its materials to parts of the body with which they are not in direct contact. This part of ISO 10993
addresses the evaluation of generalized systemic toxicity, not specific target organ or organ system toxicity,
even though these effects may result from the systemic absorption and distribution of toxicants.
Because of the broad range of medical devices, and their materials and intended uses, this part of ISO 10993
is not overly prescriptive. Whilst it addresses specific methodological aspects to be considered in the design of
systemic toxicity tests, proper study design must be uniquely tailored to the nature of the device’s materials
and its intended clinical application.
Other elements of this part of ISO 10993 are prescriptive in nature, including those aspects that address
compliance with good laboratory practices and elements for inclusion in reporting.
While some systemic toxicity tests (e.g. long term implantation or dermal toxicity studies) can be designed to
study systemic effects as well as local, carcinogenic or reproductive effects, this document focuses only on
those aspects of such studies, which are intended to address systemic effects. Studies which are intended to
address other toxicological endpoints are addressed in ISO 10993-3, ISO 10993-6, ISO 10993-10 and
ISO/TS 10993-20.
Pyrogenicity (see Annex F) represents an additional systemic effect which has historically been included in
this part of ISO 10993. However, efforts are being taken to address pyrogenicity in a dedicated, stand-alone
standard.
Finally, toxicology is an imperfect science. The outcome of any single test should not be the sole basis for
making a determination of whether a device is safe for its intended use.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-11:2006(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the
evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
dose
dosage
amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area
3.2
dose-effect
relationship between the dosage and the magnitude of a defined biological effect either in an individual or in a
population sample
3.3
dose-response
relationship of dosage to the spectrum of effects related to the exposure
NOTE There are two types of dose-response relationships. The first type is the response of an individual to a range
of doses. The second type is the distribution of responses of a population of individuals to a range of doses.
3.4
leachable substance
chemical removed from a device or material by the action of water or other liquids related to the use of the
device
NOTE Examples of leachable substances are additives, sterilant residues, process residues, degradation products,
solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, colouring agents, fillers and monomers.
3.5
limit test
us
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-11
Deuxième édition
2006-08-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
Biological evaluation of medical devices —
Part 11: Tests for systemic toxicity
Numéro de référence
©
ISO 2006
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Publié en Suisse
ii © ISO 2006 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 1
4 Considérations générales. 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Sélection d'une espèce animale. 3
4.3 État de l'animal. 3
4.4 Soins portés aux animaux et élevage. 3
4.5 Taille et nombre des groupes. 4
4.6 Voie d'exposition . 5
4.7 Préparation des échantillons. 5
4.8 Dosage . 5
4.9 Masse corporelle et consommation d'eau et de nourriture . 6
4.10 Observations cliniques . 6
4.11 Pathologie clinique. 7
4.12 Pathologie anatomique . 7
4.13 Conception des études . 8
4.14 Qualité des enquêtes. 8
5 Toxicité systémique aiguë . 8
5.1 Généralités . 8
5.2 Conception de l'étude . 9
5.3 Critères d'évaluation . 10
5.4 Rapport final. 11
6 Toxicité systémique avec exposition répétée (toxicité systémique subaiguë,
subchronique et chronique) . 13
6.1 Généralités . 13
6.2 Conception de l'étude . 13
6.3 Critères d'évaluation . 16
6.4 Rapport final. 16
Annexe A (informative) Voies d'administration. 17
Annexe B (informative) Volumes de dosage. 19
Annexe C (informative) Signes et observations cliniques courants. 20
Annexe D (informative) Propositions de mesurages en matière d'hématologie, de chimie clinique
et d'analyse d'urine. 21
Annexe E (informative) Proposition d'une liste d'organes pour évaluation histopathologique . 23
Annexe F (informative) Informations sur les réponses pyrogènes véhiculées par des matériaux . 25
Bibliographie . 27
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-11 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-11:1993), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
iv © ISO 2006 – Tous droits réservés
⎯ Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles de substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d’immunotoxicologie des dispositifs médicaux
Introduction
La toxicité systémique correspond à un effet défavorable potentiel découlant de l’emploi de dispositifs
médicaux. Des effets généralisés, au même titre que des effets organiques et des effets systémiques
organiques, peuvent être causés par l’absorption, la distribution et le métabolisme de substances relarguées
provenant du dispositif ou de ses matériaux dans des parties du corps humain, sans contact direct. La
présente partie de l’ISO 10993 traite de l’évaluation de la toxicité systémique généralisée et non de la toxicité
organique cible spécifique ni de la toxicité systémique organique, même si ces effets peuvent découler d’une
absorption systémique et d’une distribution de substances toxiques.
En raison de la grande diversité des dispositifs médicaux, de leurs matériaux et de leurs utilisations prévues,
la présente partie de l’ISO 10993 n’est pas trop normative. Même si la présente partie de l’ISO 10993 porte
sur des aspects méthodologiques spécifiques à prendre en compte dans le cadre de la conception d’essais
de toxicité systémique, une conception des études doit être adaptée au cas par cas pour s’avérer correcte, en
fonction de la nature des matériaux du dispositif et de son application clinique prévue.
D’autres éléments de la présente partie de l’ISO 10993 sont normatifs par nature, comme les aspects relatifs
aux bonnes pratiques de laboratoire et aux éléments à inclure dans le rapport.
Bien que certains essais de toxicité systémique (par exemple les études d’implantation à long terme ou de
toxicité par absorption cutanée) peuvent être destinés à étudier des effets aussi bien systémiques que locaux,
cancérigènes ou reproductifs, le présent document est consacré exclusivement aux aspects des études
traitant des effets systémiques. Des études portant sur des critères d’évaluation toxicologique différents sont
abordées dans l’ISO 10993-3, l’ISO 10993-6, l’ISO 10993-10 et l’ISO/TS 10993-20.
La pyrogénicité (voir Annexe F) constitue un effet systémique supplémentaire qui a été inclus pour des
raisons historiques dans la présente partie de l’ISO 10993. Toutefois, des efforts sont déployés pour
consacrer une norme indépendante exclusivement à la pyrogénicité.
Enfin, la toxicologie s’avère être une science inexacte. Il convient de ne pas considérer le résultat d’un seul
essai comme suffisant à déterminer si un dispositif est sûr lors de son utilisation.
vi © ISO 2006 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-11:2006(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 10993 spécifie des exigences et fournit des directives quant aux modes
opératoires à suivre pour évaluer la possibilité de réactions systémiques défavorables de la part de matériaux
de dispositifs médicaux.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l’application du présent document. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matéria
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.