ISO 22442-1:2020
(Main)Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk management
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk management
This document applies to medical devices other than in vitro diagnostic medical devices manufactured utilizing materials of animal origin, which are non-viable or have been rendered non-viable. It specifies, in conjunction with ISO 14971, a procedure to identify the hazards and hazardous situations associated with such devices, to estimate and evaluate the resulting risks, to control these risks, and to monitor the effectiveness of that control. Furthermore, it outlines the decision process for the residual risk acceptability, taking into account the balance of residual risk, as defined in ISO 14971, and expected medical benefit as compared to available alternatives. This document is intended to provide requirements and guidance on risk management related to the hazards typical of medical devices manufactured utilizing animal tissues or derivatives such as: a) contamination by bacteria, moulds or yeasts; b) contamination by viruses; c) contamination by agents causing transmissible spongiform encephalopathies (TSE); d) material responsible for undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions. For parasites and other unclassified pathogenic entities, similar principles can apply. This document does not stipulate levels of acceptability which, because they are determined by a multiplicity of factors, cannot be set down in such an international standard except for some particular derivatives mentioned in Annex C. Annex C stipulates levels of TSE risk acceptability for tallow derivatives, animal charcoal, milk and milk derivatives, wool derivatives and amino acids. This document does not specify a quality management system for the control of all stages of production of medical devices. This document does not cover the utilization of human tissues in medical devices. NOTE 1 It is not a requirement of this document to have a full quality management system during manufacture. However, attention is drawn to international standards for quality management systems (see ISO 13485) that control all stages of production or reprocessing of medical devices. NOTE 2 For guidance on the application of this document, see Annex A.
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 1: Application de la gestion des risques
Le présent document s'applique aux dispositifs médicaux autres que les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, dans la fabrication desquels entrent des matériaux d'origine animale non viables ou rendus non viables. Associé à l'ISO 14971, il spécifie un mode opératoire permettant d'identifier les dangers et les situations dangereuses associés à de tels dispositifs, d'estimer et d'évaluer les risques qui en découlent, de maîtriser ces risques et de surveiller l'efficacité de cette maîtrise. En outre, il décrit le processus décisionnel relatif à l'acceptabilité du risque résiduel, en tenant compte du rapport entre le risque résiduel, tel que défini dans l'ISO 14971, et le bénéfice médical escompté par rapport aux solutions de remplacement disponibles. Le présent document est destiné à fournir des exigences et des préconisations pour la gestion des risques associée aux dangers typiques des dispositifs médicaux dans la fabrication desquels entrent des tissus ou des dérivés d'origine animale, notamment: a) la contamination par des bactéries, des moisissures ou des levures; b) la contamination par des virus; c) la contamination par des agents responsables d'encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST); d) un matériau provoquant des réactions pyrogènes, immunologiques ou toxicologiques indésirables. Des principes similaires peuvent s'appliquer aux parasites et autres entités pathogènes non classées. Le présent document ne stipule pas de niveaux d'acceptabilité qui, du fait qu'ils sont déterminés par de multiples facteurs, ne peuvent s'inscrire dans une telle Norme internationale, excepté pour certains dérivés particuliers mentionnés à l'Annexe C. L'Annexe C stipule des niveaux d'acceptabilité du risque d'EST pour les dérivés du suif, le noir animal, le lait et les dérivés du lait, les dérivés de la laine et les acides aminés. Le présent document ne spécifie pas un système de management de la qualité permettant le contrôle de toutes les étapes de fabrication de dispositifs médicaux. Le présent document ne couvre pas l'utilisation de tissus humains dans les dispositifs médicaux. NOTE 1 Le présent document n'exige pas un système de management de la qualité complet lors de la fabrication. Toutefois, il est préférable de se référer aux Normes internationales relatives aux systèmes de management de la qualité (voir l'ISO 13485) qui contrôlent toutes les étapes de fabrication ou de retraitement des dispositifs médicaux. NOTE 2 Voir l'Annexe A pour les préconisations relatives à l'application du présent document.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 22442-1
Third edition
2020-09
Medical devices utilizing animal
tissues and their derivatives —
Part 1:
Application of risk management
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés —
Partie 1: Application de la gestion des risques
Reference number
©
ISO 2020
© ISO 2020
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
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Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2020 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Risk management process . 3
4.1 General . 3
4.2 Risk analysis . 4
4.2.1 Identification of qualitative and quantitative characteristics related to the
safety of medical devices . 4
4.2.2 Identification of hazards and hazardous situations . 5
4.3 Risk evaluation . 5
4.4 Risk control . 5
4.4.1 General. 5
4.4.2 Risk control for viruses and TSE agents . 5
4.4.3 Risk control of other hazards . 6
4.4.4 Residual risk evaluation . 6
4.5 Evaluation of overall residual risk acceptability . 7
4.5.1 General. 7
4.5.2 Documentation . 7
4.6 Production and post-production information system . 7
Annex A (informative) Guidance on the application of this document . 8
Annex B (informative) Graphical representation of part of the risk management process for
medical devices utilizing animal material . 9
Annex C (normative) Special requirements for some animal materials considering the risk
management for TSE agents .11
Annex D (informative) Information relevant to the management of TSE risk .17
Bibliography .24
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) and IEC (the International Electrotechnical
Commission) form the specialized system for worldwide standardization. National bodies that
are members of ISO or IEC participate in the development of International Standards through
technical committees established by the respective organization to deal with particular fields of
technical activity. ISO and IEC technical committees collaborate in fields of mutual interest. Other
international organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO and IEC, also
take part in the work.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for
the different types of document should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject
of patent rights. ISO and IEC shall not be held responsible for identifying any or all such patent
rights. Details of any patent rights identified during the development of the document will be in the
Introduction and/or on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents) or the IEC
list of patent declarations received (see http:// patents .iec .ch).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, Subcommittee SC 1, Tissue product safety, in collaboration with the European Committee
for Standardization (CEN) Technical Committee CEN/TC 206, Biological and clinical evaluation of medical
devices, in accordance with the Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna
Agreement).
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 22442-1:2015), which has been
technically revised.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
— 4.4.2 has been updated;
— weblinks in C.2, bullet point 1, C.3.3 and C.4.4 have been updated;
— the weblink in D.3.3 has been updated;
— C.10 has been added;
— the bibliography has been updated.
A list of all parts in the ISO 22442 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
iv © ISO 2020 – All rights reserved
Introduction
Certain medical devices utilize materials of animal origin.
Animal tissues and their derivatives are used in the design and manufacture of medical devices to
provide performance characteristics that have been chosen for advantages over non-animal based
materials. The range and quantities of materials of animal origin in medical devices vary. These
materials can comprise a major part of the device (e.g. bovine/porcine heart valves, bone substitutes
for use in dental or orthopaedic applications, haemostatic devices), can be a product coating or
impregnation (e.g. collagen, gelatine, heparin), or can be used in the device manufacturing process (e.g.
tallow derivatives such as oleates and stearates, foetal calf serum, enzymes, culture media).
ISO 14971 is a general standard which specifies a process for a manufacturer by identifying hazards
and hazardous situations associated with medical devices, including in vitro medical devices, to
estimate and evaluate the risks associated with those hazards, to control these risks and to monitor the
effectiveness of the control throughout the life cycle. This document provides additional requirements
and guidance for the evaluation of medical devices manufactured utilizing animal tissues or derivatives
which are non-viable or rendered non-viable.
This document is intended to cover medical devices including active implantable medical devices such
as implantable infusion pumps.
This document does not apply to in vitro diagnostic devices.
This document can only be used in combination with ISO 14971 and is not a “stand-alone” standard.
NOTE Compliance to this document is shown by fulfilling its specified requirements. The guidance given in
the notes and the informative annexes is not normative and is not provided as a checklist for auditors.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 22442-1:2020(E)
Medical devices utilizing animal tissues and their
derivatives —
Part 1:
Application of risk management
1 Scope
This document applies to medical devices other than in vitro diagnostic medical devices manufactured
utilizing materials of animal origin, which are non-viable or have been rendered non-viable. It
specifies, in conjunction with ISO 14971, a procedure to identify the hazards and hazardous situations
associated with such devices, to estimate and evaluate the resulting risks, to control these risks,
and to monitor the effectiveness of that control. Furthermore, it outlines the decision process for the
residual risk acceptability, taking into account the balance of residual risk, as defined in ISO 14971, and
expected medical benefit as compared to available alternatives. This document is intended to provide
requirements and guidance on risk management related to the hazards typical of medical devices
manufactured utilizing animal tissues or derivatives such as:
a) contamination by bacteria, moulds or yeasts;
b) contamination by viruses;
c) contamination by agents causing transmissible spongiform encephalopathies (TSE);
d) material responsible for undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions.
For parasites and other unclassified pathogenic entities, similar principles can apply.
This document does not stipulate levels of acceptability which, because they are determined by a
multiplicity of factors, cannot be set down in such an international standard except for some particular
derivatives mentioned in Annex C. Annex C stipulates levels of TSE risk acceptability for tallow
derivatives, animal charcoal, milk and milk derivatives, wool derivatives and amino acids.
This document does not specify a quality management system for the control of all stages of production
of medical devices.
This document does not cover the utilization of human tissues in medical devices.
NOTE 1 It is not a requirement of this document to have a full quality management system during manufacture.
However, attention is drawn to international standards for quality management systems (see ISO 13485) that
control all stages of production or reprocessing of medical devices.
NOTE 2 For guidance on the application of this document, see Annex A.
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are
indispensable for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing,
collection and handling
ISO 22442-3, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the
elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 14971 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http:// www .iso .org/ obp
3.1
animal
vertebrate or invertebrate [including amphibian, arthropod (e.g. crustacean), bird, coral, fish, reptile,
mollusc and mammal] excluding humans (Homo sapiens)
3.2
cell
smallest organized unit of any living form which is capable of independent existence and of replacement
of its own substance in a suitable environment
3.3
derivative
substance obtained from an animal (3.1) material which is involved directly in the manufacturing
process of the medical device or is part of the final medical device
EXAMPLE Hyaluronic acid, collagen, gelatine, monoclonal antibodies, chitosan and albumin.
3.4
elimination
removal
process by which the number of transmissible agents is reduced
Note 1 to entry: The effectiveness of the process for the elimination of viruses and TSE agents should be expressed
mathematically in terms of a reduction factor (see C.2 and ISO 22442-3:2007, Annex F).
Note 2 to entry: Elimination aims to prevent infection or pathogenic reaction caused by transmissible agents.
3.5
inactivation
process by which the ability to cause infection or pathogenic reaction by a transmissible agent is reduced
Note 1 to entry: The effectiveness of the process for inactivation of viruses and TSE agents should be expressed
mathematically in terms of a reduction factor (see ISO 22442-3:2007, Annex F).
Note 2 to entry: Inactivation aims to prevent infection by, and replication of, transmissible agents.
3.6
medical device
instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, reagent for in vitro use, software,
material or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in
combination, for human beings, for one or more of the specific medical purpose(s) of
— diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease,
— diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury,
2 © ISO 2020 – All rights reserved
— investigation, replacement, modification, or support of the anatomy or of a physiological process,
— supporting or sustaining life,
— control of conception,
— disinfection of medical devices,
— providing information by means of in vitro examination of specimens derived from the human body,
and which does not achieve its primary intended action by pharmacological, immunological or metabolic
means, in or on the human body, but which may be assisted in its function by such means
Note 1 to entry: Products which could be considered to be medical devices in some jurisdictions but not in others
include:
— disinfection substances;
— aids for persons with disabilities;
— devices incorporating animal (3.1) and/or human tissues;
— devices for in vitro fertilization or assisted reproduction technologies.
[SOURCE: ISO 13485:2003, 3.7]
3.7
non-viable
having no potential for metabolism or multiplication
3.8
technical agreement
binding contract between two or more parties that assigns responsibilities for technical requirements
3.9
tissue
organization of cells (3.2) and/or extra-cellular constituents
3.10
transmissible agents
bacteria, mould, yeast, parasites, viruses, TSE agents and unclassified pathogenic entities
4 Risk management process
4.1 General
The requirements of ISO 14971 apply. Compliance with these requirements shall be verified by
inspection of the appropriate documents, e.g. the risk management file.
The manufacturer shall justify the use of animal material (including the choice of animal species and
tissues) based on the residual risk acceptability, taking into account the balance of residual risk and
expected medical benefit, as compared to available alternatives.
NOTE Further discussion of medical benefits and the benefit-risk analysis can be found in ISO 14971.
4.2 Risk analysis
4.2.1 Identification of qualitative and quantitative characteristics related to the safety of
medical devices
4.2.1.1 Does the device come into contact with the patient or other persons?
The quantity of material, the contact surface area and the type(s) of material coming into contact with
body tissues or fluids as well as the type of body tissue or fluid it comes into contact with, shall be
addressed in the risk analysis. For TSE, guidance can be found in D.3.7.
NOTE 1 Medical devices such as orthopaedic shoes or components such as leather straps that come into
contact only with intact skin represent a low infective risk.
NOTE 2 The quantity of material coming into contact is one of the factors in producing biological effects. See
ISO 10993 (all parts) for the evaluation of such effects.
NOTE 3 The structure of animal tissues being processed can affect the inactivation and/or elimination of
transmissible agents, and the potential for retaining viable cells can be affected by the structure of the animal
tissues and derivatives being processed.
4.2.1.2 What materials and/or components are incorporated in the medical device or are used
with, or are in contact with, the medical device?
The following factors shall be addressed, if applicable:
a) if viable animal materials are utilized in the manufacture of the medical device, verification that
the final medical device contains no viable animal material;
b) the intended use of any animal tissue or derivative;
c) geographical source, species, age and feeding (including use of animal-derived protein) of animals;
d) veterinary control, conditions under which the animal materials are recovered, potential for cross-
contamination;
e) the type and anatomical source of tissue;
f) the production process, particularly if it uses materials pooled from more than one animal;
g) the nature of material utilized in the medical device (e.g. intact tissue, highly purified derivative);
h) the method of utilization or incorporation into the medical device.
In the case of medical devices utilizing several relevant constituents (e.g. from various species, origin
or tissues) or several similar types of constituents produced using different methods, each individual
constituent should be analysed separately.
4.2.1.3 Is the device supplied sterile or intended to be sterilized by the user or are other
microbiological controls applicable?
Given the biological nature of animal tissues or derivatives, variations in the bioburden of bacteria,
mould and yeast of the animal material shall be estimated.
NOTE See also ISO 11737-1 and ISO 14160.
4 © ISO 2020 – All rights reserved
4.2.1.4 Are there unwanted outputs of substances?
The possible presence of toxic residue related to the manufacturing process utilized or degradation
by-products shall be addressed taking into account the physical characteristics (e.g. porosity,
heterogeneity) and chemical composition of animal tissues or derivatives.
NOTE See also ISO 10993-1, ISO 10993-9, ISO 10993-17, ISO 10993-18 and ISO/TS 10993-19.
4.2.2 Identification of hazards and hazardous situations
The possible hazards associated with animal tissues or derivatives shall be identified and documented.
Particular attention shall be applied to possible hazards posed by animal tissues or derivatives with
regard to:
— potential contamination by transmissible agents and their susceptibility to elimination and/or
inactivation during processing;
— potential for contaminants on the finished material which can cause an undesired pyrogenic,
immunological or toxicological reaction;
— potential for the finished material itself to cause an undesired pyrogenic, immunological or
toxicological reaction.
4.3 Risk evaluation
In accordance with ISO 14971, all identified risks shall be evaluated. Biological safety shall be evaluated
in accordance with ISO 10993-1. Risk evaluation for transmissible agents shall be implemented by
separately addressing the risks related to different categories of transmissible agents. Annex B
identifies the main categories of risk that should be considered. Regarding the TSE risk, compliance
with requirements specified in Annex C for certain animal materials can indicate risk acceptability.
NOTE Annex C combines elements of risk evaluation and risk control.
4.4 Risk control
4.4.1 General
The risk control options shall be documented and justified.
The flowchart in Annex B gives an overview of the risk management process. If additional risks are
identified when using this document, the medical device manufacturer may choose to follow any other
relevant standard or any other route. The decision should be justified and documented.
4.4.2 Risk control for viruses and TSE agents
Risk control shall be implemented by separately addressing the risks related to different categories
of viruses and TSE agents. After defining the characteristics of the product, the medical device
manufacturer shall comply with the relevant requirements of both ISO 22442-2 and ISO 22442-3. If
exceptions to ISO 22442-2 and ISO 22442-3 are made, these exceptions shall be documented and
justified.
Tallow derivatives, animal charcoal, and amino acids that are acceptable for TSE risk as discussed in
Annex C, due to their processing and not their sourcing, shall also be considered to have acceptable risk
regarding viruses.
Regarding TSE risk, risk control measures specified in Annex C for certain animal materials shall be
applied where relevant. If the manufacturer considers any requirement not to be relevant, the rationale
and justification shall be documented.
For medical devices where an inactivation process causes unacceptable degradation, manufacturers
may rely on ISO 22442-2 in order to meet the requirements of this document.
If the animal species is such that manufacturers cannot provide information on the animal sourcing,
to fully meet the requirements of ISO 22442-2, they shall demonstrate that the level of inactivation of
transmissible agents in a validated manufacturing process, as required in ISO 22442-3, is sufficient to
achieve an acceptable level of risk.”
NOTE Criteria and principles relevant to the management of TSE risks are described in Annex D. Annex D
contains information on relevant risk control measures.
4.4.3 Risk control of other hazards
Risk control related to bacteria, moulds and yeasts, as well as undesired pyrogenic, immunological and
toxicological reactions shall be implemented according to available standards.
Tallow derivatives, animal charcoal, and amino acids that are acceptable for TSE risk as discussed in
Annex C, due to their processing and not their sourcing, shall also be considered to have acceptable risk
regarding bacteria, moulds and yeasts, subject to maintenance of proper storage conditions.
The manufacturer shall conduct periodic microbiological studies to identify and quantify the initial
bioburden of the incoming animal material for the production of the medical device.
NOTE The following international standards can be relevant:
a) ISO 11135, ISO 11137 (all parts), ISO 11737-1, the ISO 13408 (all parts), ISO 14160, ISO 14937, ISO 17664 and
ISO 17665-1, which can be relevant for bacteria, moulds and yeasts;
b) ISO 10993-2, ISO 10993-3, ISO 10993-4, ISO 10993-5, ISO 10993-6, ISO 10993-7, ISO 10993-9, ISO 10993-10,
ISO 10993-11, ISO 10993-12, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15, ISO 10993-16, ISO 10993-17,
ISO 10993-18, ISO/TS 10993-19 and ISO/TS 10993-20, which can be used to manage risks related to
undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions.
The use of these documents is illustrated in Annex B.
4.4.4 Residual risk evaluation
4.4.4.1 General
Residual risk evaluation shall be performed for each risk.
4.4.4.2 TSE risk
The TSE risk may be judged acceptable if the following criteria are both met, taking into account the
availability of alternative materials:
a) the residual risk estimate indicates that the TSE risk has been controlled at an acceptable level;
b) the medical benefit arising from the intended use of the device is judged to outweigh the residual
risk estimate.
NOTE Guidance on risk management applicable to TSE agents is given in Annex D. Acceptability can be based
on conformity with requirements specific to some animal materials given in Annex C or requirements relevant to
sourcing, collection and handling of bovine materials given in ISO 22442-2:2020, Annex A.
Regarding the TSE residual risk, specific considerations are provided in Annex C. Some derivatives such
as tallow derivatives, animal charcoal, milk derivatives, wool derivatives and amino acids manufactured
according to conditions mentioned in Annex C are considered as presenting an acceptable TSE risk.
Where the TSE risk has not been controlled at a level that presents an acceptable level of risk to users
or recipients, the overall risk may only be judged acceptable when balanced by exceptional benefit and
feasibility considerations.
6 © ISO 2020 – All rights reserved
4.5 Evaluation of overall residual risk acceptability
4.5.1 General
The evaluation of the overall residual risk acceptability shall take into account the balance between
the residual risk after implementation of all risk control measures and the expected medical benefit, as
compared to available alternatives. Where residual risks exist with regard to the contamination with
transmissible agents, the evaluation should specifically discuss the risks and benefits of
— using alternative materials that do not present the risk of contamination with these transmissible
agents, such as synthetic materials, materials from other animal species, or materials from human
origin, and
— applying whole product alternatives for the same intended purposes.
Where the risk has not been controlled at a level that presents an acceptable level of risk to users or
recipients, the overall risk may only be judged acceptable when balanced by exceptional benefit and
feasibility considerations.
4.5.2 Documentation
The rationale that the risk is acceptable shall be documented in the risk management file.
4.6 Production and post-production information system
Manufacturers shall ensure that the system identifies changes in the zoonosis status of the chosen
source of animal materials. Any change in zoonotic status of the source material shall be considered in
the risk management evaluation.
Annex A
(informative)
Guidance on the application of this document
A.1 General
Wherever in this document it is stated that something “be addressed”, the reader should either take
action to control the risk or justify in the risk management report why they have not done so.
A.2 Application to materials from animal sources
This document is applicable to materials such as:
— porcine heart valves, bovine bones, cattle ligaments and bovine pericardium;
— derivatives of animal tissues, such as chondroitin sulfate obtained from shark and collagen derived
from hides, and of animal blood or serum;
— materials produced in vivo by relevant animals, e.g. antibodies utilized in the manufacturing process;
— starting materials such as bovine serum albumin, enzymes, culture media including those used to
prepare working cell banks, master cell banks or master seeds for products such as hyaluronic acid.
A.3 Application to materials supplied by third parties
This document can be applied when the materials used by medical device manufacturers have been
prepared from animal sources by third parties or subcontractors. An example is gelatine derived from
animal hides or bones. In considering the risks associated with the use of these products, the medical
device manufacturers should seek evidence from their suppliers as to whether relevant requirements
of this document have been applied in assessing the suitability of the animal material or whether
alternative approaches were applied. The information obtained should be incorporated in the risk
management report relating to the medical device, as appropriate, but may need to be supplemented by
information supplied by the third party or subcontractor.
8 © ISO 2020 – All rights reserved
Annex B
(informative)
Graphical representation of part of the risk management process
for medical devices utilizing animal material
See Figure B.1 overleaf.
Figure B.1 — Graphical representation of part of the risk management process
This chart illustrates part of the risk management process in accordance with ISO 14971 and this
document. The risk management process should address all relevant risks shown in this chart.
10 © ISO 2020 – All rights reserved
Annex C
(normative)
Special requirements for some animal materials considering the
risk management for TSE agents
C.1 General
The requirements of this annex do not obviate the need to undertake a risk assessment for TSE risks,
including the requirements in Clause 4, as part of the risk assessment and management process
described in ISO 14971.
Risk management can be addressed by processing, sourcing, or a combination of both. Tallow
derivatives, animal charcoal and amino acids are acceptable for TSE risk due to their processing and
not their sourcing.
ISO 22442-2:2020, Annex A, contains additional requirements relating to the application of this
document to bovine-sourced materials.
To demonstrate compliance with the requirements of this document it is necessary to implement a
technical agreement between the medical device manufacturer and the animal material/derivative
supplier (see ISO 22442-2:2020, Clause 6).
Further information on management of TSE risk can be found in Annex D.
C.2 Collagen
Collagen is a fibrous protein component of mammalian connective tissue.
For collagen, documentation to demonstrate compliance with this document shall be provided, taking
into account the relevant requirements of this annex.
When completing the risk management required by this document, consider the following.
— For collagen produced from bone, the bone shall be sourced from countries with minimal exposure
to bovine spongiform encephalopathy (BSE). Sourcing bone from countries with limited exposure to
BSE shall be justified by reference to other applicable risk control measures (see ISO 22442-2:2020,
Annex A). Bone shall not be sourced from countries where infection with the BSE agent is
undetermined (s. OIE classification), unless from a low risk herd as defined in ISO 22442-2.
— For collagen produced from bones, the manufacturing conditions specified for gelatine are applicable
(see C.3).
— Collagen produced from hides and skins does not usually present a significant TSE risk, provided
that cross-contamination with potentially infected materials, for example central nervous tissues,
is avoided during their procurement. To demonstrate compliance with the requirements of this
document, it is necessary to incorporate measures to prevent cross-contamination (see ISO 22442-2)
and to document the measures that are adopted in the technical agreement between the collagen
supplier and the medical device manufacturer to prevent such cross-contamination.
Collagen shall be obtained from animals declared as fit for human consumption (see ISO 22442-2).
Source countries with “minimal exposure to BSE” should be interpreted as countries with negligible
1) 2)
BSE risk , or countries on the APHIS List or from low risk herds as defined in ISO 22442-2.
Source countries with “limited exposure to BSE” should be interpreted in the same way as countries
with controlled BSE risk as given in Footnote 1.
C.3 Gelatine derived from hides and bones
C.3.1 General
Gelatine is a natural, soluble protein, gelling or non-gelling, obtained by the partial hydrolysis of
collagen produced from bones, hides and skins, tendons and sinews of animals.
For gelatine, documentation to demonstrate compliance with this document shall be provided, taking
into account the relevant requirements listed in this annex.
Gelatine shall be obtained from animals declared as fit for human consumption.
When completing the risk evaluation and control required by this document, consider C.3.2 to C.3.4.
C.3.2 Hides as the starting material
On the basis of current knowledge, hides used for gelatine production represent a safer source material
when compared to bones.
Gelatine produced from hides does not usually present a significant TSE risk provided that cross-
contamination with potentially infected materials, for example central nervous tissues, is avoided
during their procurement. To demonstrate compliance with the requirements of this document, it is
necessary to incorporate measures to prevent cross-contamination (see ISO 22442-2) and to document
the measures that are adopted to prevent such cross-contamination in the technical agreement between
the gelatine supplier and the medical device manufacturer.
C.3.3 Bones as the starting material
Where bones are used to manufacture gelatine, the quality of the starting materials is the primary
parameter that will ensure the safety of the final product. Therefore, the following shall be applied.
— Bone shall be sourced from countries with minimal or limited exposure to BSE. Bone shall not be
sourced from countries where infection with the BSE agent is classified as undetermined by OIE,
unless from a low risk herd as defined in ISO 22442-2.
NOTE 1 National legislation applies.
— Skulls and spinal cords shall be removed from the collected bones (raw/starting material) from
cattle of a specific age as defined.
NOTE 2 National legislation defines this process.
— Additionally, vertebrae shall be removed from the raw/starting materials from cattle of all ages
from countries with limited exposure to BSE.
1) The European Union has published documents on geographical BSE risks for a number of countries which is
available on the website of the Scientific Steering Committee of the Commission of the European Union at: https://
ec .europa .eu/ food/ safety/ biosafety/ food _borne_diseases/ tse _bse _en
2) The permitted list published by the Animal and Plant Health Inspection Service can be found at: https:// www
.aphis .usda .gov/ aphis/ ourfocus/ animalhealth/ animal -and -animal -product -import -information/ animal -health
-status -of -regions
12 © ISO 2020 – All rights reserved
C.3.4 Manufacturing methods
No specific measures with regard to the processing conditions are required for gelatine produced from
hides provided that control measures be put in place to avoid cross-contamination both during the
sourcing of the hides and during the manufacturing process (see C.3.2).
Where bones are used as the starting material, information about the manufacturing material is as
follows.
— Although the alkaline extraction process (prior to the finishing steps) has shown a slightly higher
inactivation/elimination capacity compared to the acid process, both the acid and the alkaline
manufacturing methods to produce the final gelatine have shown similar overall inactivation/
elimination of TSE infectivity in the gelatine validation experiments. Studies have shown that an
additional alkaline treatment (pH 13, at least 1 h) of the bones/ossein further increases the TSE
inactivation/elimination capacity of the acid manufacturing process. The manufacturer should
consider sourcing in countries with negligible TSE risk.
— For a typical alkaline manufacturing process, bones are finely crushed, degreased with hot water
and demineralized with diluted hydrochloric acid (at a minimum of 4 % and pH < 1,5) over a period
of at least two days to produce the ossein. This is followed by an alkaline treatment with saturated
lime solution (at least pH 12,5) for a period of at least 20 d. The gelatine is extracted, washed, filtered
and concentrated. A flash heat treatment step using 138 °C to 140 °C for 4 s is applied. Bovine bones
may also be treated by an acid process. The liming step is then replaced by an acid pre-treatment
where the ossein is soaked overnight at pH < 4. In the heat/pressure process, the dried, degreased,
crushed bones are autoclaved with saturated steam at a pressure greater than 3 bar and a minimum
temperature of 133 °C for at least 20 min, followed by extraction of the protein with hot water. The
finishing steps for both the acid and heat/pressure process are similar to the alkaline process.
C.4 Bovine blood derivatives
C.4.1 General
Foetal bovine serum is commonly used in cell cultures. Foetal bovine serum should be obtained from
foetuses harvested in abattoirs from healthy dams fit for human consumption and the womb should
be completely removed. The foetal blood shall be harvested in a dedicated space or area by cardiac
puncture into a closed collection system using an aseptic technique.
New born calf serum is obtained from calves aged less than 20 d; calf serum from animals aged less
than 12 months. In the case of donor bovine serum, given that it can be derived from animals less than
36 months old, the BSE status of the donor herd shall be well defined and documented. In all cases,
serum shall be collected according to specified protocols by personnel trained in these procedures and
the precautions necessary to avoid cross-contamination with higher risk tissues.
For bovine blood derivatives, documentation to demonstrate compliance with this document shall be
provided, taking into account the relevant requirements listed in this annex. When completing the risk
management required by this document, consider C.4.2 to C.4.4.
C.4.2 Traceability
Traceability to the slaughterhouse shall be ensured for each batch of serum or plasma. Slaughterhouses
shall have available lists of farms from which the animals are sourced. If serum is produced from living
animals, records shall be available for each serum batch to ensure traceability to the farms and to the
individual animal. When traceability to the individual animal is not possible, this shall be justified in
the risk management file.
C.4.3 Geographical origin
Bovine blood shall be sourced from countries with minimal exposure to BSE unless otherwise justified
and authorized.
C.4.4 Stunning methods
If blood is obtained from slaughtered animals, the method of slaughter is of importance to ensure
the safety of the material. It has been demonstrated that stunning by a captive bolt stunner with or
without pithing, as well as by pneumatic stunner, especially if it injects air, can destroy the brain and
disseminate brain material into the blood stream. There is evidence that non-penetrative stunning can
cause some central nervous system (CNS) embolism. The stunning methods shall be described for the
bovine blood collection process unless the material is sourced from a country of negligible geographical
BSE risk (see ISO 22442-2:2020, A.3.1).
Where sourcing of blood is from countries with limited exposure to BSE, a non-penetrative stunner or
electro-narcosis shall be used for slaughter of animals over 12 months of age. The use of non-penetrative
stunning shall be justified on the basis of an estimate of the risk of dissemination of brain particles into
the blood.
NOTE Additional information on stunning techniques can be found in SSC opinion on stunning methods and
BSE risk (see the risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning
methods) adopted at the meeting on 10-11 January 2002, https:// ec .europa .eu/ food/ sites/ food/ files/ safety/
docs/ sci -com _ssc _out245 _en .pdf, and the Report of the EFSA Working Group on the BSE risk from dissemination
of brain particles in the blood and carcass, and the question N° EFSA-Q-2003-122 adopted on 21 October 2004,
http:// www .efsa .europa .eu/ en/ efsajournal/ pub/ 123).
C.5 Tallow derivatives
Tallow is fat obtained from tissues including subcutaneous, abdominal and inter-muscular areas
and bones.
Tallow derivatives, such as glycerol and fatty acids, manufactured from tallow by rigorous processes,
are thought unlikely to be infectious. For this reason, such materials manufactured under the conditions
at least as rigorous as those given below shall be considered as presenting an acceptable TSE risk,
irrespective of the geographical origin and the nature of the tissues from which tallow derivatives are
derived. The following are examples of rigorous processes:
a) trans-esterification or hydrolysis at not less than 200 °C for not less than 20 min under pressure
(glycerol, fatty acids and fatty acid esters production);
b) saponification with sodium hydroxide solution, at a concentration of 12 mol/l (glycerol and soap
production):
1) batch process: at not less than 95 °C for not less than 3 h;
2) continuous process: at not less than 140 °C, under pressure for not less than 8 min or equivalent;
c) distillation at 200 °C.
C.6 Animal charcoal
Animal charcoal is prepared by carbonization of animal tissues, such as bones, using a temperature
≥800 °C.
Irre
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 22442-1
Troisième édition
2020-09
Dispositifs médicaux utilisant des
tissus animaux et leurs dérivés —
Partie 1:
Application de la gestion des risques
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 1: Application of risk management
Numéro de référence
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ISO 2020
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
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E-mail: copyright@iso.org
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Publié en Suisse
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Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Processus de gestion des risques . 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Analyse du risque . 4
4.3 Évaluation des risques. 5
4.4 Maîtrise des risques . 5
4.4.1 Généralités . 5
4.4.2 Maîtrise des risques liés aux virus et agents EST . 5
4.4.3 Maîtrise des risques liés à d’autres dangers . 6
4.4.4 Évaluation du risque résiduel . 6
4.5 Évaluation de l'acceptabilité du risque résiduel global . 7
4.5.1 Généralités . 7
4.5.2 Documentation . 7
4.6 Système d’informations de production et de postproduction . 7
Annexe A (informative) Préconisations concernant l’application du présent document .8
Annexe B (informative) Représentation graphique d’une partie du processus de gestion des
risques pour les dispositifs médicaux utilisant un matériau d’origine animale .9
Annexe C (normative) Exigences particulières applicables à certains matériaux d’origine
animale en rapport avec la gestion des risques pour les agents EST .11
Annexe D (informative) Informations relatives à la gestion du risque d’EST .17
Bibliographie .26
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet
de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO et l'IEC ne sauraient être tenues pour
responsables de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails
concernant les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés
lors de l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations
de brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets) ou dans la liste des déclarations de brevets
reçues par l’IEC (voir http:// patents .iec .ch).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, sous-comité SC 1, Sécurité des produits tissulaires, en collaboration avec le
comité technique CEN/TC 206, Évaluation biologique et clinique des dispositifs médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 22442-1:2015), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
— mise à jour du paragraphe 4.4.2;
— mise à jour des hyperliens en C.2, point 1, C.3.3 et C.4.4;
— mise à jour de l’hyperlien en D.3.3;
— ajout de la section C.10;
— mise à jour de la Bibliographie.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 22442 se trouve sur le site web de l’ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
iv © ISO 2020 – Tous droits réservés
Introduction
Certains dispositifs médicaux utilisent des matériaux d’origine animale.
Des tissus d’origine animale et leurs dérivés sont utilisés dans la conception et la fabrication de
dispositifs médicaux pour obtenir des caractéristiques de performance présentant des avantages
par rapport à celles offertes par des matériaux d’origine non animale. La diversité et la quantité de
matériaux d’origine animale utilisés dans les dispositifs médicaux sont variables. Ces matériaux peuvent
constituer une partie importante du dispositif (par exemple, les valves cardiaques d’origine bovine/
porcine, les substituts osseux destinés à être utilisés dans des applications dentaires ou orthopédiques,
les dispositifs hémostatiques), peuvent être un revêtement ou une enduction du produit (par exemple, le
collagène, la gélatine, l’héparine) ou peuvent être utilisés dans le processus de fabrication du dispositif
(par exemple, les dérivés du suif tels que les oléates et les stéarates, le sérum de veau fœtal, les enzymes,
les milieux de culture).
L’ISO 14971 est une norme générale qui spécifie un processus permettant au fabricant, par une
identification des dangers et des situations dangereuses associés aux dispositifs médicaux, y compris
les dispositifs médicaux in vitro, d’estimer et d’évaluer les risques associés à ces dangers, de maîtriser
ces risques et de surveiller l’efficacité de cette maîtrise tout au long du cycle de vie. Le présent document
fournit des exigences et des préconisations complémentaires pour l’évaluation de dispositifs médicaux
dans la fabrication desquels des tissus ou des dérivés d’origine animale non viables ou rendus non
viables sont utilisés.
Le présent document est destiné à couvrir les dispositifs médicaux, y compris les dispositifs médicaux
implantables actifs comme les pompes à perfusion implantables.
Le présent document ne s’applique pas aux dispositifs de diagnostic in vitro.
Le présent document ne peut être utilisé qu’associé à l’ISO 14971 et n’est donc pas une norme « qui se
suffit à elle-même ».
NOTE Afin d’assurer la conformité avec le présent document, il convient que les exigences spécifiques soient
respectées. Les préconisations données dans les Notes et dans les annexes informatives ne sont pas normatives
et ne constituent pas une liste de contrôle pour les auditeurs.
NORME INTERNATIONALE ISO 22442-1:2020(F)
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs
dérivés —
Partie 1:
Application de la gestion des risques
1 Domaine d’application
Le présent document s’applique aux dispositifs médicaux autres que les dispositifs médicaux de
diagnostic in vitro, dans la fabrication desquels entrent des matériaux d’origine animale non viables
ou rendus non viables. Associé à l’ISO 14971, il spécifie un mode opératoire permettant d’identifier les
dangers et les situations dangereuses associés à de tels dispositifs, d’estimer et d’évaluer les risques qui
en découlent, de maîtriser ces risques et de surveiller l’efficacité de cette maîtrise. En outre, il décrit
le processus décisionnel relatif à l’acceptabilité du risque résiduel, en tenant compte du rapport entre
le risque résiduel, tel que défini dans l’ISO 14971, et le bénéfice médical escompté par rapport aux
solutions de remplacement disponibles. Le présent document est destiné à fournir des exigences et des
préconisations pour la gestion des risques associée aux dangers typiques des dispositifs médicaux dans
la fabrication desquels entrent des tissus ou des dérivés d’origine animale, notamment:
a) la contamination par des bactéries, des moisissures ou des levures;
b) la contamination par des virus;
c) la contamination par des agents responsables d’encéphalopathies spongiformes
transmissibles (EST);
d) un matériau provoquant des réactions pyrogènes, immunologiques ou toxicologiques indésirables.
Des principes similaires peuvent s’appliquer aux parasites et autres entités pathogènes non classées.
Le présent document ne stipule pas de niveaux d'acceptabilité qui, du fait qu'ils sont déterminés par
de multiples facteurs, ne peuvent s'inscrire dans une telle Norme internationale, excepté pour certains
dérivés particuliers mentionnés à l’Annexe C. L’Annexe C stipule des niveaux d'acceptabilité du risque
d'EST pour les dérivés du suif, le noir animal, le lait et les dérivés du lait, les dérivés de la laine et les
acides aminés.
Le présent document ne spécifie pas un système de management de la qualité permettant le contrôle de
toutes les étapes de fabrication de dispositifs médicaux.
Le présent document ne couvre pas l’utilisation de tissus humains dans les dispositifs médicaux.
NOTE 1 Le présent document n’exige pas un système de management de la qualité complet lors de la fabrication.
Toutefois, il est préférable de se référer aux Normes internationales relatives aux systèmes de management de
la qualité (voir l’ISO 13485) qui contrôlent toutes les étapes de fabrication ou de retraitement des dispositifs
médicaux.
NOTE 2 Voir l’Annexe A pour les préconisations relatives à l’application du présent document.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
ISO 22442-2, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 2: Contrôles de
l'origine, de la collecte et du traitement
ISO 22442-3, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 3: Validation de
l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme
transmissible (EST)
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 14971 ainsi que les
suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http:// www .iso .org/ obp
3.1
animal
vertébré ou invertébré [y compris les amphibiens, arthropodes (par exemple, crustacés), oiseaux,
coraux, poissons, reptiles, mollusques et mammifères] à l’exclusion des humains (Homo sapiens)
3.2
cellule
plus petite unité organisée de toute forme de vie capable d’avoir une existence indépendante et de
renouveler ses propres composants dans un environnement adapté
3.3
dérivé
substance obtenue à partir d’un matériau d’origine animale (3.1) qui est directement impliquée dans le
processus de fabrication du dispositif médical ou qui est une partie du dispositif médical final
EXEMPLE Acide hyaluronique, collagène, gélatine, anticorps monoclonaux, chitosane et albumine.
3.4
élimination
processus de suppression permettant de réduire le nombre d’agents transmissibles
Note 1 à l'article: Il convient que l’efficacité du processus d’élimination des virus et des agents EST soit exprimée
mathématiquement par un facteur de réduction (voir en C.2 et l’ISO 22442-3:2007, Annexe F).
Note 2 à l'article: L’élimination a pour but de prévenir l’infection ou la réaction pathogène due à des agents
transmissibles.
3.5
inactivation
processus permettant de réduire le potentiel infectieux ou pathogène d’un agent transmissible
Note 1 à l'article: Il convient que l’efficacité du processus d’inactivation des virus et des agents EST soit exprimée
mathématiquement par un facteur de réduction (voir l’ISO 22442-3:2007, Annexe F).
Note 2 à l'article: L’inactivation a pour but de prévenir l’infection et la multiplication d’agents transmissibles.
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3.6
dispositif médical
instrument, appareil, équipement, machine, dispositif, implant, réactif destiné à une utilisation in vitro,
logiciel, matériel ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu’il soit utilisé seul ou
en association chez l'être humain pour une ou plusieurs fins médicales spécifiques suivantes:
— diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d'une maladie;
— diagnostic, contrôle, traitement, atténuation ou compensation d'une blessure;
— étude, remplacement, modification ou entretien de l'anatomie ou d'un processus physiologique;
— entretien (artificiel) ou maintien de la vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;
— communication d'informations par un examen in vitro de prélèvements provenant du corps humain;
et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou
immunologiques ni par métabolisme, dans le corps humain ou à la surface de celui-ci, mais dont la
fonction peut être assistée par de tels moyens
Note 1 à l'article: Les produits susceptibles d’être considérés comme des dispositifs médicaux dans certaines
juridictions mais pas dans d’autres incluent:
— les produits désinfectants;
— les aides pour les personnes handicapées;
— les dispositifs intégrant des tissus animaux (3.1) et/ou humains;
— les dispositifs pour les technologies de fécondation in vitro ou de reproduction assistée.
[SOURCE: ISO 13485:2003, 3.7]
3.7
non viable
ne possédant pas de potentiel de métabolisme ou de multiplication
3.8
cahier des charges technique
contrat liant deux parties et plus, qui assigne les responsabilités associées aux exigences techniques
3.9
tissu
organisation de cellules (3.2) et/ou de composants extracellulaires
3.10
agents transmissibles
bactéries, moisissures, levures, parasites, virus, agents EST et entités pathogènes non classées
4 Processus de gestion des risques
4.1 Généralités
Les exigences de l’ISO 14971 s’appliquent. La conformité à ces exigences doit être vérifiée par inspection
des documents appropriés, par exemple le dossier de gestion des risques.
Le fabricant doit, sur la base de l’acceptabilité du risque résiduel, justifier l’utilisation de matériau
d’origine animale (y compris le choix de l’espèce animale et des tissus d’origine animale) en tenant
compte du rapport entre le risque résiduel et le bénéfice médical escompté par rapport aux solutions de
remplacement disponibles.
NOTE Les bénéfices médicaux et l’analyse du rapport risque/bénéfice sont traités dans l’ISO 14971.
4.2 Analyse du risque
4.2.1 Identification des caractéristiques qualitatives et quantitatives relatives à la sécurité des
dispositifs médicaux
4.2.1.1 Le dispositif entre-t-il en contact avec le patient ou d’autres personnes?
La quantité de matériau, la surface de contact et le(s) type(s) de matériau entrant en contact avec
les tissus ou les fluides corporels ainsi que la nature du tissu ou du fluide corporel avec lequel il
entre en contact, doivent être pris en compte dans l’analyse du risque. En ce qui concerne l’EST, des
préconisations sont fournies en D.3.7.
NOTE 1 Les dispositifs médicaux tels que les chaussures orthopédiques ou les composants tels que les lanières
de cuir qui entrent en contact uniquement avec une peau saine représentent un risque infectieux faible.
NOTE 2 La quantité de matériau entrant en contact est l’un des facteurs susceptibles de produire des effets
biologiques. Voir l’ISO 10993 (toutes les parties) pour l’évaluation de ces effets.
NOTE 3 La structure des tissus d’origine animale traités peut avoir un effet sur l’inactivation et/ou
l’élimination des agents transmissibles, et la possibilité de persistance de cellules viables peut aussi être affectée
par la structure des tissus d’origine animale et des dérivés traités.
4.2.1.2 Quels sont les matériaux et/ou les composants incorporés dans, utilisés avec ou en
contact avec le dispositif médical?
Le cas échéant, les facteurs suivants doivent être pris en compte:
a) si des matériaux d’origine animale viables sont utilisés dans la fabrication du dispositif médical,
vérifier que le dispositif médical final ne contient pas de matériaux d’origine animale non viables;
b) l’usage prévu du tissu ou du dérivé d’origine animale;
c) l’origine géographique, l’espèce, l’âge et l’alimentation des animaux (y compris l’utilisation de
protéines animales);
d) le contrôle vétérinaire, les conditions dans lesquelles les matériaux d’origine animale sont
récupérés, la possibilité de contamination croisée;
e) le type et l’origine anatomique du tissu;
f) le processus de production, en particulier s’il utilise des matériaux rassemblés en provenance de
plusieurs animaux;
g) la nature du matériau utilisé dans le dispositif médical (par exemple, tissu sain, dérivé hautement
purifié);
h) la méthode d’utilisation ou d’incorporation dans le dispositif médical.
Pour les dispositifs médicaux utilisant différents composants appropriés (par exemple, de différentes
espèces ou origines ou de différents tissus) ou plusieurs types similaires de composants produits par
différentes méthodes, il convient d’analyser individuellement chaque composant.
4 © ISO 2020 – Tous droits réservés
4.2.1.3 Le dispositif est-il fourni stérile ou est-il prévu qu'il soit stérilisé par l'utilisateur, ou
d'autres contrôles microbiologiques sont-ils applicables?
Étant donné la nature biologique des tissus ou des dérivés d’origine animale, la variabilité de la charge
biologique en bactéries, en moisissures et en levures du matériau d’origine animale doit être estimée.
NOTE Voir également l’ISO 11737-1 et l’ISO 14160.
4.2.1.4 Y a-t-il des émissions non souhaitées de substances?
En raison des caractéristiques physiques (par exemple porosité, hétérogénéité) et de la composition
chimique des tissus ou des dérivés d'origine animale, il faut tenir compte de l'éventuelle présence de
résidus toxiques liés au processus de fabrication utilisé ou de sous-produits de dégradation.
NOTE Voir également l’ISO 10993-1, l’ISO 10993-9, l’ISO 10993-17, l’ISO 10993-18 et l’ISO/TS 10993-19.
4.2.2 Identification des dangers et des situations dangereuses
Les dangers potentiels associés aux tissus ou aux dérivés d’origine animale doivent être identifiés et
documentés. Une attention particulière doit être prêtée aux dangers potentiels que présentent les
tissus ou les dérivés d’origine animale en ce qui concerne:
— une contamination éventuelle par des agents transmissibles et leur sensibilité aux étapes
d’élimination et/ou d’inactivation durant le processus de traitement;
— la possibilité d'une présence d'agents contaminants dans le produit fini, pouvant entraîner une
réaction pyrogène, immunologique ou toxicologique indésirable;
— la possibilité pour le produit fini de provoquer lui-même une réaction pyrogène, immunologique ou
toxicologique indésirable.
4.3 Évaluation des risques
Tous les risques identifiés doivent être évalués conformément à l’ISO 14971. La sécurité biologique doit
être évaluée conformément à l’ISO 10993-1. L’évaluation des risques associés aux agents transmissibles
doit être mise en œuvre en traitant séparément les risques liés aux différentes catégories d’agents
transmissibles. L’Annexe B identifie les principales catégories de risque qu’il convient de prendre en
compte. En ce qui concerne le risque d’EST, la conformité aux exigences spécifiées dans l’Annexe C pour
certains matériaux d’origine animale peut indiquer l’acceptabilité du risque.
NOTE L’Annexe C combine les éléments de l’évaluation et de la maîtrise des risques.
4.4 Maîtrise des risques
4.4.1 Généralités
Les options de maîtrise des risques doivent être documentées et justifiées.
Le logigramme de l’Annexe B donne une vue d’ensemble du processus de gestion des risques. Si des
risques supplémentaires sont identifiés en utilisant le présent document, le fabricant du dispositif
médical peut choisir de suivre toute norme appropriée ou toute autre méthode, à condition que cette
décision soit justifiée et documentée.
4.4.2 Maîtrise des risques liés aux virus et agents EST
La maîtrise des risques doit être mise en œuvre en traitant séparément les risques liés aux différentes
catégories de virus et d’agents EST. Après avoir défini les caractéristiques du produit, le fabricant du
dispositif médical doit satisfaire aux exigences applicables de l’ISO 22442-2 et de l’ISO 22442-3. Si des
exceptions à l’ISO 22442-2 et à l’ISO 22442-3 sont faites, ces exceptions doivent être documentées et
justifiées.
Les dérivés du suif, le noir animal et les acides aminés qui sont acceptables pour le risque d’EST, comme
indiqué à l’Annexe C, en raison de leur processus de fabrication et non de leur origine, doivent également
être considérés comme présentant un risque viral acceptable.
En ce qui concerne le risque d’EST, les mesures de maîtrise des risques spécifiées à l’Annexe C pour
certains matériaux d’origine animale doivent être appliquées le cas échéant. Le fabricant doit justifier
et documenter toute exigence qu'il juge non applicable.
Pour les dispositifs médicaux dans lesquels un processus d’inactivation provoque une dégradation
inacceptable, les fabricants peuvent s’appuyer sur l’ISO 22442-2 pour satisfaire aux exigences du
présent document.
Lorsque l'espèce animale ne permet pas aux fabricants de fournir des informations sur l’origine des
animaux, de satisfaire entièrement aux exigences de l'ISO 22442-2, ces derniers doivent démontrer qu'ils
ont atteint, par un processus de fabrication validé, un niveau d'inactivation des agents transmissibles,
conformément aux exigences de l'ISO 22442-3, suffisant pour atteindre un niveau de risque acceptable.
NOTE Les critères et les principes applicables à la gestion des risques d’EST sont décrits à l’Annexe D, qui
contient des informations sur les mesures de maîtrise des risques applicables.
4.4.3 Maîtrise des risques liés à d’autres dangers
Une maîtrise des risques doit être mise en œuvre pour les bactéries, les moisissures et les levures, ainsi
que pour les réactions pyrogènes, immunologiques et toxicologiques indésirables, conformément aux
normes disponibles.
Les dérivés du suif, le noir animal et les acides aminés qui sont acceptables pour le risque d’EST, comme
indiqué à l’Annexe C, en raison de leur processus de fabrication et non de leur origine, doivent également
être considérés comme présentant un risque acceptable associé aux bactéries, moisissures et levures,
sous réserve du maintien de conditions de stockage appropriées.
Le fabricant doit réaliser des études microbiologiques périodiques afin d’identifier et de quantifier
la charge biologique initiale du matériau d’origine animale réceptionné, en vue de la fabrication du
dispositif médical.
NOTE Les Normes internationales suivantes peuvent être appliquées:
a) l’ISO 11135, l’ISO 11137 (toutes les parties), l’ISO 11737-1, l’ISO 13408 (toutes les parties),
l’ISO 14160, l’ISO 14937, l’ISO 17664 et l’ISO 17665-1, qui peuvent être applicables aux bactéries, aux
moisissures et aux levures;
b) l’ISO 10993-2, l’ISO 10993-3, l’ISO 10993-4, l’ISO 10993-5, l’ISO 10993-6, l’ISO 10993-7, l’ISO 10993-9,
l’ISO 10993-10, l’ISO 10993-11, l’ISO 10993-12, l’ISO 10993-13, l’ISO 10993-14, l’ISO 10993-15,
l’ISO 10993-16, l’ISO 10993-17, l’ISO 10993-18, l’ISO/TS 10993-19 et l’ISO/TS 10993-20, qui peuvent
être utilisées pour la gestion des risques liés aux réactions pyrogènes, immunologiques ou
toxicologiques indésirables.
L’utilisation de ces documents est illustrée à l’Annexe B.
4.4.4 Évaluation du risque résiduel
4.4.4.1 Généralités
L’évaluation du risque résiduel doit être effectuée pour chaque risque.
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4.4.4.2 Risque d’EST
Le risque d’EST peut être jugé acceptable si les deux critères suivants sont remplis, en tenant compte de
la disponibilité de matériaux de remplacement:
a) l’estimation du risque résiduel indique que le risque d’EST a été maîtrisé à un niveau acceptable;
b) le bénéfice médical lié à l’usage prévu du dispositif est jugé supérieur à l’estimation du risque
résiduel.
NOTE Des préconisations relatives à la gestion des risques applicable aux agents EST sont données à
l’Annexe D. L’acceptabilité peut être basée sur la conformité aux exigences spécifiques à certains matériaux
d’origine animale indiquées à l’Annexe C ou aux exigences applicables à l’origine, à la collecte et au traitement de
matériaux d’origine bovine indiquées dans l’ISO 22442-2:2020, Annexe A.
En ce qui concerne le risque résiduel d’EST, des considérations spécifiques sont fournies à l’Annexe C.
Certains dérivés tels que les dérivés du suif, le noir animal, les dérivés du lait, les dérivés de la laine et
les acides aminés fabriqués conformément aux conditions mentionnées à l’Annexe C, sont considérés
comme présentant un risque d’EST acceptable.
Lorsque le risque d’EST n’a pas été maîtrisé à un niveau de risque acceptable pour les utilisateurs ou les
receveurs, le risque global ne peut être jugé acceptable que lorsqu’il est contrebalancé par un bénéfice
médical et une faisabilité exceptionnels.
4.5 Évaluation de l'acceptabilité du risque résiduel global
4.5.1 Généralités
L’évaluation de l’acceptabilité du risque résiduel global doit tenir compte du rapport entre le risque
résiduel, après mise en œuvre de toutes les mesures de maîtrise des risques, et le bénéfice médical
escompté, par rapport aux solutions de remplacement disponibles. S’il existe des risques résiduels liés à
la contamination par des agents transmissibles, il convient que l’évaluation examine spécifiquement les
risques et les bénéfices liés à:
— l’utilisation de matériaux de remplacement qui ne présentent pas de risque de contamination par
ces agents transmissibles, tels que des matériaux synthétiques, des matériaux provenant d’autres
espèces animales ou des matériaux d’origine humaine, et
— l’application de l’ensemble des produits de remplacement pour les mêmes objectifs prévus.
Si le risque n’a pas été maîtrisé à un niveau de risque acceptable pour les utilisateurs ou les receveurs, le
risque global ne peut être jugé acceptable que lorsqu’il est contrebalancé par un bénéfice médical et une
faisabilité exceptionnels.
4.5.2 Documentation
La justification de l’acceptabilité du risque doit être documentée dans le dossier de gestion des risques.
4.6 Système d’informations de production et de postproduction
Les fabricants doivent s’assurer que le système identifiera les changements de statut sanitaire de la
source choisie de matériaux d’origine animale. Toute modification du statut zoonotique du matériau
d’origine doit être prise en compte dans l’évaluation de la gestion du risque.
Annexe A
(informative)
Préconisations concernant l’application du présent document
A.1 Généralités
Dans le présent document, chaque fois qu’il est stipulé que quelque chose doit « être traité », il convient
que le lecteur prenne des mesures de maîtrise des risques ou précise dans le dossier de gestion des
risques les raisons pour lesquelles il ne l’a pas fait.
A.2 Application à des matériaux d’origine animale
Le présent document s’applique à des matériaux tels que:
— les valves cardiaques d’origine porcine, les os d’origine bovine, les ligaments d’animaux d’élevage et
les péricardes d’origine bovine;
— les dérivés de tissus d’origine animale, tels que le sulfate de chondroïtine provenant des requins
et le collagène provenant des peaux d’animaux, ainsi que les dérivés de sang ou de sérum d’origine
animale;
— les matériaux produits in vivo par des animaux appropriés, par exemple les anticorps utilisés dans
le processus de fabrication;
— les matériaux de départ tels que la sérumalbumine bovine, les enzymes, les milieux de culture,
y compris ceux utilisés pour préparer des banques de cellules de travail, des banques de cellules
primaires ou des semences mères pour des produits tels que l’acide hyaluronique.
A.3 Application à des matériaux fournis par des tierces parties
Le présent document peut s’appliquer lorsque les matériaux d’origine animale utilisés par les fabricants
de dispositifs médicaux ont été préparés par des tierces parties ou des sous-traitants. C’est le cas,
par exemple, pour la gélatine dérivée de peaux ou d’os d’animaux. Lors de l’analyse des risques liés à
l’utilisation de ces produits, il convient que les fabricants de dispositifs médicaux demandent à leurs
fournisseurs de leur apporter la preuve qu’ils ont suivi les exigences pertinentes du présent document
ou qu’ils ont utilisé d'autres méthodes équivalentes pour évaluer l'adéquation du matériau d'origine
animale. Il convient d’intégrer les informations obtenues dans le dossier de gestion des risques relatif
au dispositif médical, complétées, le cas échéant, par les informations fournies par la tierce partie ou le
sous-traitant.
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Annexe B
(informative)
Représentation graphique d’une partie du processus de gestion
des risques pour les dispositifs médicaux utilisant un matériau
d’origine animale
Voir la Figure B.1 au verso.
Figure B.1 — Représentation graphique d’une partie du processus de gestion des risques
Ce graphique illustre une partie du processus de gestion des risques conformément à l’ISO 14971 et
au présent document. Il convient que le processus de gestion des risques traite de tous les risques
pertinents illustrés sur ce graphique.
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Annexe C
(normative)
Exigences particulières applicables à certains matériaux d’origine
animale en rapport avec la gestion des risques pour les agents EST
C.1 Généralités
Les exigences de la présente annexe ne suppriment pas la nécessité d’effectuer une évaluation des
risques d’EST, y compris les exigences de l’Article 4, dans le cadre du processus d’évaluation et de
gestion des risques décrit dans l’ISO 14971.
La gestion des risques peut être abordée par le processus de fabrication, l’origine, ou une combinaison
des deux. Les dérivés du suif, le noir animal et les acides aminés sont acceptables pour le risque d’EST
en raison de leur processus de fabrication et non de leur origine.
L’ISO 22442-2:2020, Annexe A, contient des exigences complémentaires relatives à l’application du
présent document à des matériaux d’origine bovine.
Pour démontrer la conformité aux exigences du présent document, il est nécessaire de mettre en œuvre
un cahier des charges technique entre le fabricant du dispositif médical et le fournisseur du matériau/
du dérivé d’origine animale (voir l’ISO 22442-2:2020, Article 6).
L’Annexe D fournit d’autres informations sur la gestion du risque d’EST.
C.2 Collagène
Le collagène est une protéine fibreuse entrant dans la composition du tissu conjonctif des mammifères.
Pour le collagène, la documentation démontrant la conformité au présent document doit être fournie en
tenant compte des exigences applicables de la présente annexe.
Lors du processus de gestion des risques exigé par le présent document, tenir compte des points
suivants:
— pour le collagène produit à partir d’os, les os doivent provenir de pays présentant une exposition
minimale à l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Le choix d'un approvisionnement en os
dans des pays présentant une exposition minimale à l'ESB doit être justifié en référence à d’autres
mesures de maîtrise des risques applicables (voir l’ISO 22442-2:2020, Annexe A). Les os ne doivent
pas provenir de pays dans lesquels l’infection par l’agent ESB est indéterminée (voir la classification
de l’OIE), à moins qu'ils ne proviennent d’un élevage à faible risque tel que défini dans l’ISO 22442-2;
— pour le collagène produit à partir d’os, les conditions de fabrication spécifiées pour la gélatine sont
applicables (voir en C.3);
— le collagène produit à partir de peaux ne présente généralement pas de risque d’EST significatif, sous
réserve que la contamination croisée par des matériaux potentiellement infectés, par exemple des
tissus du système nerveux central, soit évitée au cours du prélèvement. Pour démontrer la conformité
aux exigences du présent document, il est nécessaire d’intégrer des mesures de prévention de la
contamination croisée (voir l’ISO 22442-2) et de documenter les mesures adoptées dans le cahier
des charges technique entre le fournisseur de collagène et le fabricant de dispositifs médicaux pour
éviter une telle contamination croisée.
Le collagène doit provenir d’animaux déclarés propres à la consommation humaine (voir l’ISO 22442-2).
Il convient d’interpréter les pays d’origine présentant une « exposition minimale à l’ESB » comme étant
1),2)
des pays présentant un risque négligeable à l’égard de l’ESB , ou des pays figurant sur la liste de
3)
l’APHIS ou élevant des troupeaux à faible risque tels que définis dans l’ISO 22442-2.
Il convient d’interpréter les pays d’origine soumis à une « exposition limitée à l’ESB » de la même
manière que les pays présentant un risque maîtrisé à l’égard de l’ESB comme indiqué dans la Note de
bas de page 1.
C.3 Gélatine dérivée de peaux et d’os
C.3.1 Généralités
La gélatine est une protéine naturelle, soluble, gélifiante ou non gélifiante, obtenue par l’hydrolyse
partielle du collagène produit à partir d’os, de peaux, de tendons et de muscles d’animaux.
Pour la gélatine, la documentation démontrant la conformité au présent document doit être fournie en
tenant compte des exigences applicables répertoriées dans la présente annexe.
La gélatine doit provenir d’animaux déclarés propres à la consommation humaine.
Lors du processus d’évaluation et de maîtrise des risques exigé par le présent document, tenir compte
des sections C.3.2 à C.3.4.
C.3.2 Peaux comme matériau de départ
Sur la base des connaissances actuelles, les peaux utilisées pour la production de gélatine représentent
un matériau d’origine plus sûr que les os.
La gélatine produite à partir de peaux ne présente généralement pas de risque d’EST significatif sous
réserve que la contamination croisée par des matériaux potentiellement infectés, par exemple les
tissus du système nerveux central, soit évitée lors du prélèvement. Pour démontrer la conformité
aux exigences du présent document, il est nécessaire d’intégrer des mesures de prévention de la
contamination croisée (voir l’ISO 22442-2) et de documenter les mesures adoptées dans le cahier des
charges technique entre le fournisseur de gélatine et le fabricant de dispositifs médicaux pour éviter
une telle contamination croisée.
C.3.3 Os comme matériau de départ
Lorsque des os sont utilisés pour produire de la gélatine, la qualité des matériaux de départ est
le principal paramètre garantissant la sécurité du produit fini. Par conséquent, ce qui suit doit être
appliqué.
— Les os doivent provenir de pays présentant une exposition minimale ou limitée à l’ESB. Les os ne
doivent pas provenir de pays dans lesquels l’infection par l’agent ESB est classée comme indéterminée
par l’OIE, à moins qu'ils ne proviennent d’un élevage à faible risque tel que défini dans l’ISO 22442-2.
NOTE 1 La législation nationale s’applique.
1) L’Office international des épizooties (OIE) tient à jour une liste des pays membres de l’OIE officiellement
reconnus comme ayant un statut de risque négligeable ou maîtrisé à l’égard de l’ESB, qui est disponible sur le site
Internet de l’OIE à l’adresse http:// www .oie .int/ en/ animal -health -in -the -world/ official -disease -status/ bse/ list -of
-bse -risk -status/ .
2) L’Union européenne a publié des documents sur les risques géographiques d’ESB pour de nombreux pays. Ces
documents sont disponibles sur le site web du Comité scientifique directeur de la Commission de l’Union européenne
à l’adresse https:// ec .europa .eu/ food/ safety/ biosafety/ food_borne _diseases/ tse _bse_en.
3) La liste autorisée publiée par l’APHIS est disponible à l’adresse https:// www .aphis .usda .gov/ aphis/ ourfocus/
animalhealth/ animal -and -animal -product -import -information/ animal -health -status -of -regions.
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— Les crânes et les moelles épinières doivent être éliminés des os prélevés (matériau de départ/
matière première) sur des animaux d’élevage d’un âge spécifique tel que défini.
NOTE 2 La législation nationale définit ce processus.
— De plus, les vertèbres doivent être retirées du matériau de départ/de la matière première issu(e)
d’animaux d’élevage de tous les âges provenant de pays présentant une exposition limitée à l’ESB.
C.3.4 Processus de fabrication
Concernant la gélatine produit à partir de peaux, aucune mesure spécifique concernant les conditions
de manipulation n’est exigée, à condition que des mesures de contrôle soient mises en place pour éviter
toute contamination croisée à la fois pendant le prélèvement des peaux et pendant le processus de
fabrication (voir en C.3.2).
Lorsque des os sont utilisés comme matériau de départ, les informations sur le matériau de fabrication
sont les suivantes:
— bien que le processus d’extraction par voie alcaline (avant les étapes de finition) ait fait preuve d’une
capacité d’inactivation/d’élimination légèrement plus élevée que celle obtenue avec le processus par
voie acide, les processus de fabrication acide et alcalin permettant tous deux de produire la gélatine
finale ont présenté une capacité d’inactivation/d’élimination globale similaire de l’infectivité EST
au cours des expériences de validation de la gélatine. Des études ont montré qu’un traitement
alcalin supplémentaire (pH 13, au moins 1 h) des os/de l’osséine augmentait encore la capacité
d’inactivation/d’élimination de l’EST du processus de fabrication acide. Il convient que le fabricant
tienne compte de l’approvisionnement dans des pays présentant un risque d’EST négligeable;
— un processus de fabrication alcalin typique consiste à broyer finement les os, à les dégraisser à l’eau
chaude et à les déminéraliser à l’acide chlorhydrique dilué (à au moins 4 % et pH < 1,5) pendant
une période d’au moins deux jours pour produire l’osséine. Il s’ensuit un traitement alcalin par
une solution de chaux saturée (au moins pH 12,5) pendant une période d’au moins vingt jours. La
gélatine est extraite, rincée, filtrée et concentrée. Une étape de traitement thermique instantané à
une températ
...
Questions, Comments and Discussion
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